Товиаз 4мг 28 шт. таблетки пролонгированного действия

Состав и форма выпуска

Состав 1 таблетки:

• действующее вещество: фезотеродина фумарат – 4 мг;
• вспомогательные компоненты: целлактоза-100, глицерил дибегенат или глицерил трибегенат, гипромеллоза (метоцел К4М), гипромеллоза (метоцел К100), тальк, ксилитол;
• пленочная оболочка: дозировка 4 мг – Опадрай светло-голубой II 85G20426 (титана диоксид, поливиниловый спирт, тальк, макрогол-3350, лецитин соевый, индигокармин алюминиевый лак)

Упаковка: Таблетки пролонгированного действия 4 мг -28 таб в упаковке

Описание лекарственной формы

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой: овальные, двояковыпуклые; в дозировке 4 мг – светло-голубого цвета, с гравировкой «FS» на одной стороне; на поперечном разрезе видно ядро белого цвета

Характеристика

Товиаз – М-холиноблокатор.

Фармакокинетика

Поскольку фезотеродин подвергается быстрому и интенсивному гидролизу неспецифичными эстеразами, в плазме крови он не определяется.

Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После приема Товиаза внутрь (однократного или многократного) в диапазоне доз 4–28 мг плазменные концентрации 5-гидроксиметилового производного увеличиваются пропорционально дозе. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 5 часов. Терапевтические концентрации достигаются уже после первого приема препарата. Фезотеродин не кумулирует в организме при многократных приемах.

Связь с белками плазмы (преимущественно альбуминами и альфа1-кислым гликопротеином) активного метаболита составляет приблизительно 50%.

После гидролиза фезотеродина активный метаболит в дальнейшем метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 до карбокси-N-дезизопропилированного, N-дезизопропилированного и карбоксилированного метаболитов, которые не имеют значимой антимускариновой активности.

Средние значения Сmах и AUC (площади под кривой «концентрация – время») активного метаболита примерно в 1,7 и 2,1 раза выше у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами изофермента CYP2D6, по сравнению с быстрыми метаболизаторами.

Препарат выводится в основном (около 70%) через почки: активный метаболит – 16%, карбокси-N-дезизопропилированный метаболит – 18%, карбоксилированный метаболит – 34%, N-дезизопропилированный метаболит – 1%. Примерно 7% экскретируется через кишечник.

Конечный период полувыведения (Т½) активного метаболита – около 7 ч.

Фармакокинетика Товиаза в особых случаях:

• пожилой возраст и пол: изменения в фармакокинетических параметрах в зависимости от возраста и пола пациента не выявлены, поэтому коррекция режима дозирования не требуется;
• детский возраст: действие препарата у детей не исследовалось;
• функция печени: при нарушениях средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд – Пью) в 1,4 раза увеличивается Сmах, в 2,1 раза – AUC. Фармакокинетика препарата при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась;
• функция почек: при нарушениях легкой и средней степени тяжести [клиренс креатинина (КК) 30–80 мл/мин] в 1,5 раза возрастает Сmах, в 1,8 раза – AUC, при тяжелых нарушениях (КК

Фармакодинамика

Фезотеродин является конкурентным специфическим антагонистом мускариновых рецепторов. Попадая в организм, быстро и интенсивно гидролизируется неспецифичными эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметилового производного, являющегося основным фармакологически активным метаболитом, который определяет активность фезотеродина.

Препарат снижает количество мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, а также увеличивает средний объем при мочеиспускании.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря вызывает сокращение детрузора. Фезотеродин подавляет эти рецепторы в мочевом пузыре. Предполагается, что именно этот механизм действия вызывает развитие соответствующих фармакологических эффектов.

В терапевтических дозах фезотеродин увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора, также он способствует увеличению емкости мочевого пузыря. Эти эффекты пропорциональны дозе Товиаза.

Товиаз не влияет на интервал QT на электрокардиограмме.

Инструкция

Таблетки Товиаз следует принимать внутрь, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством жидкости. Время приемов пищи значения не имеет.

Рекомендуемая начальная доза – 4 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 8 мг (максимальная суточная доза).

Полный терапевтический эффект развивается в период между 2-й и 8-й неделями лечения, поэтому эффективность терапии рекомендуется оценивать спустя 8 недель регулярного приема препарата.

Коррекция режима дозирования

При совместном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 суточная доза Товиаза для пациентов с нормальной функцией почек и печени не должна превышать 4 мг 1 раз в сутки. При назначении умеренных ингибиторов данного изофермента ответ на терапию и переносимость препарата оцениваются индивидуально.

Рекомендуемые суточные дозы Товиаза для пациентов с нарушениями функции почек:

• КК 50–80 мл/мин: 4–8* мг, при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 – 4 мг, сильных ингибиторов CYP3A4 – назначения Товиаза следует избегать;
• КК 30–50 мл/мин: 4–8* мг, при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 – 4 мг, сильных ингибиторов CYP3A4 – назначения Товиаза противопоказано;
• КК

Рекомендуемые суточные дозы Товиаза для пациентов с нарушениями функции печени:

• класс А по классификации Чайлд – Пью: 4–8* мг, при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 – 4 мг, сильных ингибиторов CYP3A4 – назначения Товиаза следует избегать;
• класс B по классификации Чайлд – Пью: 4 мг, при одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A4 – назначения Товиаза следует избегать, сильных ингибиторов CYP3A4 – применение Товиаза противопоказано;
• класс С по классификации Чайлд – Пью: прием Товиаза противопоказан.

Показания к применению

Товиаз предназначен для симптоматического лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря, что проявляется частым мочеиспусканием и/или императивными позывами к мочеиспусканию, и/или императивным недержанием мочи.

Противопоказания к применению

Абсолютные:

• состояния, сопровождающиеся задержкой мочи;
• миастения gravis;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд – Пью);
• токсический мегаколон;
• язвенный колит;
• заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся замедленной эвакуацией содержимого желудка;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• неконтролируемая закрытоугольная глаукома;
• возраст до 18 лет;
• лактация (либо грудное вскармливание следует прервать);
• беременность (данные о безопасности и эффективности отсутствуют; в исключительных случаях врач может принять решение о назначении Товиаза во время вынашивания, но только при возникновении крайней необходимости, когда польза для матери существенно превышает возможные риски для плода);
• одновременное назначение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 или фезотеродина пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек/печени;
• гиперчувствительность к сое, арахису, любому компоненту препарата.

Относительные (таблетки Товиаз следует применять с осторожностью):

• нарушения функции печени/почек;
• снижение моторики желудочно-кишечного тракта (например, при тяжелом запоре);
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта (например, пилоростеноз);
• обструктивные заболевания мочевыводящей системы, вызывающие задержку мочи (например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы);
• контролируемая закрытоугольная глаукома;
• нейропатия;
• патологии со стороны сердца, такие как аритмии, ишемия миокарда, хроническая сердечная недостаточность;
• состояния, сопровождающиеся риском удлинения интервала QT, например, гипокалиемия, брадикардия, сочетанный прием препаратов, способных удлинять интервал QT;
• прием препаратов, которые могут вызвать или усилить проявления эзофагита (к примеру, пероральных бисфосфонатов);
• одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP2D6;
• совместное использование ингибиторов изофермента CYP3A4 средней и высокой активности у пациентов с нарушением функции почек/печени.

Применение при беременности и детям

Адекватные и контролируемые клинические исследования по применению фезотеродина у беременных и кормящих грудью женщин не проводились. Товиаз противопоказан во время беременности, за исключением случаев острой необходимости, когда пациентка крайне нуждается в терапии фезотеродином, а ожидаемая польза от лечения определенно превышает потенциальные риски.

Отсутствует информация о выделении фезотеродина с молоком матери, поэтому следует отказаться от приема Товиаза или прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Описанные ниже побочные эффекты классифицированы по частоте возникновения следующим образом: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до

• со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – сухость слизистой оболочки полости рта; часто – метеоризм, боль в животе, запор, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто – дискомфорт в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс;
• со стороны мочевыделительной системы: часто – дизурия; нечасто – затрудненное начало мочеиспускания, задержка мочи (в т. ч. нарушения мочеиспускания, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря);
• со стороны органа слуха и равновесия: нечасто – вертиго;
• со стороны органа зрения: часто – сухость глаз; нечасто – нечеткость зрения;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль, бессонница, головокружение; нечасто – сонливость, утомляемость, извращение вкуса; редко – спутанность сознания;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – ощущение сердцебиения, тахикардия;
• со стороны дыхательной системы: часто – сухость в горле; нечасто – сухость слизистых носовой полости, кашель, боль в гортани и глотке;
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – кожный зуд, сухость кожи, кожные высыпания; редко – крапивница, ангионевротический отек;
• прочие: нечасто – инфекции мочевыводящих путей, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (повышение активности ферментов в печени на фоне приема фезотеродина в клинических исследованиях регистрировалось с такой же частотой, как в группе плацебо).

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение других М-холиноблокаторов (например, трициклических антидепрессантов, амантадина, некоторых нейролептиков) ассоциировано с усилением терапевтического эффекта и повышением риска развития нежелательных реакций, в частности сухости слизистой оболочки полости рта, запора, задержки мочи, сонливости. При их одновременном применении требуется особая осторожность.

Фезотеродин способен уменьшать действие лекарственных средств, которые стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, в т. ч. метоклопрамида.

В терапевтических концентрациях активный метаболит фезотеродина не ингибирует активность изоферментов CYP1A2, ЗА4, 2D6, 2Е1, 2С9, 2С8, 2С19 и 2В6. Не индуцирует активность изоферментов CYP1A2, ЗА4, 2С9, 2В6 и 2С19. Поэтому ожидается, что влияние Товиаза на клиренс препаратов, метаболизирующихся при участии перечисленных ферментов, незначительное.

Cmax и AUC фезотеродина увеличивают мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир (и все усиленные ритонавиром режимы антиретровирусной терапии на основе ингибиторов протеаз), кларитромицин, кетоконазол, нелфинавир, итраконазол, индинавир, телитромицин, саквинавир, нефазодон, атазанавир. При их одновременном применении максимальная суточная доза Товиаза не должна превышать 4 мг.

Не проводились исследования по влиянию на фармакокинетику фезотеродина ингибиторов изофермента CYP3A4 средней активности, таких как верапамил, дилтиазем, апрепитант, фосампренавир, ампренавир, флуконазол, эритромицин и грейпфрутовый сок. Однако ожидается, что при их одновременном применении также будет происходить увеличение активного метаболита фезотеродина, хоть и в меньшей степени, чем при использовании мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Cmax и AUC фезотеродина снижают мощные индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного. Их одновременное назначение не рекомендуется.

Мощные ингибиторы изофермента CYP2D6 могут увеличивать экспозицию и риск развития побочных эффектов фезотеродина. При их одновременном применении может потребоваться снижение суточной дозы Товиаза до 4 мг.

Фезотеродин не изменяет плазменные концентрации компонентов комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, а также не нарушает вызванное ими подавление овуляции.

Передозировка

При передозировке фезотеродина, как и прочих М-холиноблокаторов, возможно развитие тяжелых антихолинергических эффектов. В клинических исследованиях безопасность препарата подтверждена при применении в суточных дозах до 28 мг.

В случае приема чрезмерной дозы Товиаза рекомендуется промывание желудка, прием активированного угля, проведение симптоматической терапии, коррекция интервала QT, мониторинг электрокардиограммы.

При тяжелых центральных антихолинергических эффектах (например, выраженном возбуждении или галлюцинациях) показано назначение физостигмина. При резко выраженном возбуждении и судорогах назначают бензодиазепины, при тахикардии – бета-блокаторы, при мидриазе – глазные капли, содержащие пилокарпин. В случае развития дыхательной недостаточности проводят искусственную вентиляцию легких, при задержке мочи – катетеризацию мочевого пузыря.

Меры предосторожности

До назначения Товиаза следует провести обследование, чтобы исключить органические причины симптоматики. Также необходимо оценить наличие других возможных причин учащенного мочеиспускания (например, заболевания почек или проведение терапии по поводу сердечной недостаточности). При выявлении инфекций мочевыводящих путей проводят соответствующую антибактериальную терапию.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека на фоне применения фезотеродина, в т. ч. непосредственно после приема первой дозы. В этом случае Товиаз отменяют и проводят соответствующее лечение.

Эффективность и безопасность Товиаза при нейрогенной гиперактивности детрузора до настоящего времени не установлены.

Во время лечения необходимо мониторировать состояние пациентов на предмет развития антихолинергических эффектов со стороны центральной нервной системы, особенно на начальном этапе терапии и в период увеличения дозы. При появлении подобных эффектов требуется снижение дозы Товиаза или его полная отмена.

У пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря имеется повышенный риск задержки мочи.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами: В связи с вероятностью развития побочных эффектов, которые могут снижать скорость реакций и влиять на концентрацию внимания (например, головокружения, сонливости, снижения четкости зрительного восприятия), в период приема Товиаза рекомендовано соблюдать меры предосторожности.

Товиаз противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов с нарушениями функции почек.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд – Пью) является противопоказанием к назначению Товиаза, поскольку фармакокинетика фезотеродина у этой категории пациентов не изучалась.

При легких и умеренных нарушениях функции печени (классы A и B по классификации Чайлд – Пью) следует соблюдать осторожность.

Изменения в фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов не выявлены, поэтому коррекция режима дозирования Товиаза не требуется.