Зелдокс 30мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения с растворителем флакон

Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для в/м введения - 1 фл.:

• Активные вещества: зипрасидона мезилата тригидрат 40.93 мг, что соответствует содержанию зипрасидона 30 мг;
• Вспомогательные вещества: циклодекстрина сульфобутилат натрия (SBECD).
• Растворитель: вода д/и - 1.4 мл (с учетом необходимого избытка в 0.2 мл для гарантированного изъятия 1.2 мг).

Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (амп. 1 шт.) - пачки картонные.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления раствора для в/м введения белого или почти белого цвета; приложенный растворитель - прозрачная бесцветная жидкость; восстановленный раствор - прозрачный бесцветный.

Фармакологическое действие

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2А (5-НТ2А) типа, так и дофаминергических рецепторов 2 типа (D2), что определяет антипсихотическую активность препарата.

Зипрасидон является также мощным антагонистом 5-НТ2с, 5-НTID и мощным агонистом 5-НТ1А рецепторов (сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо с таковым к D2 рецепторам или превышает его) и ингибирует обратный захват корадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Агонизм 5-НТ1А рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Выраженный антагонизм к 5-НТ2с рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность. Зипрасидон угнетает обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Отмечено также сродство к Н1-гистаминовым и альфагадренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам обусловливает возможность развития сонливости и ортостатической гинотензии, соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (антагонизм к этим рецепторам связывают с ухудшением памяти).

По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады ссротониновых рецепторов 2А типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составляет 80%, aD2 рецепторов - 50%.

Значительное улучшение состояния при купировании психомоторного возбуждения наблюдается у пациентов через 15 минут и удерживается от 1 до 2 часов после введения 10 мг зипрасидона и от 30 минут до 4 часов после введения 20 мг зипрасидона.

Фармакокинетика

Биодоступность зипрасидона при внутримышечном введении составляет 100%.

После однократного внутримышечного введения сывороточная концентрация достигает максимума примерно через 60 мин или ранее. Средний период полувыведения колеблется от 2 до 5 часов. Концентрация препарата увеличивается в соответствии с повышением дозы, а после 3-дневного внутримышечного применения кумуляция незначительная.

Средний системный клиренс зипрасидона при внутривенном введении составляет 7.5 мл/мин/кг, а обьем распределения - 1.5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки и степень связывания не зависит от концентрации препарата.

Существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию 4 основных метаболитов -бензизотиазолпиперазина (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S метилдигидрозипрасидона. Примерно 20% дозы выводится почками и примерно 66% - кишечником. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%.

Изофермент CYP3A4 (наиболее важный из цитохромов Р450), катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипрасидон образуется в результате 2 реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолметилтрансферазой.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала Q-T. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом кишечником и путем превращений, катализируемых изоферментом CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичного метаболизма под действием изофермента CYP3А4.

Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола при приеме внутрь не отмечено.

Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона у больных с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек при приеме внутрь в сравнении со здоровыми добровольцами не выявлено.

У больных с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30% выше, чем у здоровых добровольцев, а период полувыведения примерно на 2 ч больше.

Фармакодинамика

Исследования связывания с рецепторами

Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминергическим рецепторам 2 типа (D2) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2A типа (5НТ2A)-Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5НТ2с, 5НТ1D и 5HT1A рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D2 рецепторам или превышает ее. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным переносчикам серотонина и норадреналина, а также к H1-гистаминовым и альфа1-адрено-рецепторам. Антагонизм к этим рецепторам связывали с сонливостью и ортостатической гипотензией соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми M1-рецепторами. Антагонизм к этим рецепторам связывали с ухудшением памяти.

Исследования функции рецепторов

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2A (5НТ2A) типа, так и допаминергических рецепторов 2 типа (D2). Антипсихотическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов.

Зипрасидон является также мощным антагонистом 5НТ2С, 5НТ1D и мощным агонистом 5HT1A рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Блокада 5HT1A рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Мощный антагонизм к 5НТ2C рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность.

Исследования с применением ПЭТ у людей

По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады серотониновых рецепторов 2д типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80%, a D2 рецепторов - 50%.

Клиническая фармакология

Антипсихотический препарат (нейролептик).

Показания к применению

Купирование психомоторного возбуждения у больных шизофренией.

Противопоказания к применению

• повышенной чувствительностью к зипрасидону или любому неактивному компоненту препарата;
• с известным удлинением интервала QT, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• недавно перенесенным острым инфарктом миокарда; декомпенсированной сердечной недостаточностью;
• аритмиями, требующими приема противоаритмических средств IA и III класса (см. раздел Особые указания);
• беременность, период кормления грудью;

Применение при беременности и детям

Применение при беременности

Исследования у беременных женщин не проводились. В связи с этим женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться адекватным методом контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения препарата у человека, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Применение при кормлении грудью

Не известно, выводится ли зипрасидон с грудным молоком. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о прекращении кормления грудью.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте менее 18 лет не изучалась.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись тошнота, седация, головокружение, боль в месте инъекции, головная боль и сонливость.

Все нежелательные реакции перечислены с распределением но классам и частоте: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100) и редко (менее 1/1000).

Перечисленные ниже нежелательные реакции могли также ассоциироваться с сопутствующей патологией и/или совместно принимаемыми лекарственными средствами.

Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы, зарегистрированными в клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона, являлись головокружение (10 мг — 11%, 20 мг — 12%), тахикардия (10 мг — 4%, 20 мг — 4%), постуральное головокружение (10 мг — 2%, 20 мг — 2%), ортостатическая гипотензия (20 мг — 5%) и снижение артериального давления (10 мг —2%).

В предрегистрационных клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона повышение артериального давления отмечались у 2.2 % пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг; кроме того, повышение артериального давления было зарегистрировано у 2.8 % пациентов, получавших зипрасидон в дозе 20 мг.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) при применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (колебания частоты сердечных сокращений или изменение артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение, аритмии). Дополнительные признаки могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась высокая температура тела, не сопровождаемая возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон.

Случаи ЗНС отмечены при постмаркетинговом применении Зелдокса. Поздняя дискинезия

При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития поздней дискинезии и других отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Увеличение частоты смертности на фоне приема нейролептиков у пожилых пациентов с деменцией, сочетающейся с психозом.

У пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, повышен риск летального исхода при приеме некоторых нейролептиков по сравнению с плацебо. Результаты, полученные в ходе исследований зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией на фоне приема препарата. Тем не менее, зипрасидон не рекомендован для лечения данной категории пациентов.

Лекарственное взаимодействие

Антиаритмические средства IA и III класса и другие препараты, вызывающие удлинение интервала QT (см.раздел Особые указания. Интервал QT).

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь (см.раздел Особые указания. Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь).

Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства

Зипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, по крайней мере, в 1000 раз превышали концентрацию препарата, которая могла бы ожидаться in vivo. Это указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и лекарственными средствами, метаболизирующимися этими изоферментами.

Декстрометорфан

В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических испытаний на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через изофермент CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрофана.

Пероральные контрацептивы

Применение зипрасидона не вызывало значимых изменений фармакокинетики эстрогена (этинилэстрадиола, являющегося субстратом CYP3A4) или компонентов, содержащих прогестерон.

Литий

Зипрасидон не влияет на фармакокинетику лития при совместном применении.

Связь с белками

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. В исследованиях in vitro варфарин и пропранолол, два препарата с высокой степенью связывания с белками, не оказывали влияния на связывание зипрасидона белками плазмы, равно как и зипрасидон не влиял на связывание этих препаратов белками плазмы. Таким образом, возможность взаимодействия лекарственных средств с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы, представляется маловероятной.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны.

Применение кетоконазола (400 мг/сут), как потенциального ингибитора CYP3A4 приводило к увеличению приблизительно на 35% AUC и Сmax зипрасидона. Подобные эффекты, производимые кетоконазолом, вряд ли имеют клиническое значение.

Примененение карбамазепина (200 мг два раза в сутки), как индуктора CYP3A4, приводило, в свою очередь, к уменьшению показателей зипрасидона на 36%. Данные изменения под влиянием карбомазепина вряд ли клинически значимы.

Циметидин - неспецифический ингибитор изофермента CYP, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Антациды Применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияло на фармакокинетику зипрасидона.

Бензтропин, пропранолол, лоразепам - клинические испытания зипрасидона у пациентов, принимавших бензтропин, пропранолол и лоразепам, не показали клинически значимого влияния этих препаратов на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке.

Дозировка

Только для внутримышечных инъекций. Не вводить внутривенно!

Взрослые

Рекомендуемые дозы составляют от 10 мг до 20 мг (максимально 40 мг/сут). Дозы по 10 мг можно вводить каждые 2 ч; дозу 20 мг можно вводить каждые 4 ч (максимально 40 мг/сут). Эффективность зипрасидона при внутримышечном введении на протяжении более 3 дней не изучалась.

Если необходима длительная терапия, то больного следует как можно быстрее перевести с внутримышечного введения на прием капсул зипрасидона внутрь.

Применение при нарушении функции печени

У больных с печеночной недостаточностью следует снизить дозу препарата пропорционально тяжести заболевания.

Применение у курящих людей

Изменения дозы у курящих больных не требуется.

Инструкции по приготовлению раствора.

Содержимое флакона растворяют в 1.2 мл прилагаемой воды для инъекций; концентрация образующегося раствора составляет 20 мг зипрасидона на мл. Флакон встряхивают до полного растворения порошка. Можно использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых включений. Из каждого флакона следует набирать только одну дозу препарата, а остатки необходимо вылить.

Передозировка

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В предрегистрационных клинических испытаниях при пероральном приеме препарата в максимальной подтвержденной дозе (12800 мг) у больного проявилось седативное действие препарата, замедление речи и преходящая гипертония (200/95 мм рт. ст.). Клинически значимых изменений сердечного ритма или функциональных изменений не отмечалось.

При подозрении на передозировку необходимо учитывать возможную роль многих препаратов, если больной получал сопутствующую терапию. Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможны промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и прием активированного угля в сочетании со слабительным средством. Возможные судороги или дистоническая реакция мышц головы и шеи после передозировки могут создать угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки малоэффективен.