Окситан 2мг/мл 50мл 1 шт. концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав и форма выпуска

Концентрат - 1 мл:

• Активное вещество: оксалиплатин 2 мг.
• Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота — q.s. для корректировки значения pH; вода для инъекций — q.s. до 1 мл.

По 50 мл во флаконах темного стекла (тип I по USP) с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пропиленовым диском (flip-off). 

Фармакологическое действие

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Он эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится почками в течение первых 48 часов. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале. При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17,55 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Клиническая фармакология

Алкилирующие средства.

Показания к применению

• Адъювантная терапия колоректального рака III стадии после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом;
• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом);
• рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата;
• миелосупрессия до начала первого курса терапии при числе нейтрофилов менее 2х109/л и/или тромбоцитов менее 100х109/л;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст.

Применение при беременности и детям

Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказанием.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, гемолитический уремический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; повышение активности щелочной фосфатазы, активности "печеночных" ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия.

Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы ослабевают или они полностью купируются. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или, гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны органов дыхания: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко - фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, артериальная гипертензия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва, глухота.

Аллергические реакции: редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом ± кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия; часто - повышение концентрации креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, увеличение массы тела, нарушения вкуса.

Лекарственное взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Препарат Окситан фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлориды, а также щелочными растворами.

Дозировка

В/в.

Препарат Окситан назначают только взрослым в виде в/в инфузии в течение 2–6 ч.

Гипергидратация при применении препарата Окситан не требуется. Если препарат Окситан применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия препарата Окситан должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака — по 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака — по 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Лечение рака яичников — по 85 мг/м2 1 раз в 2 нед в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторное введение препарата Окситан производят только при количестве нейтрофилов более 1,5·109/л и тромбоцитов более 50·109/л.

Рекомендации по коррекции дозы и режиму введения оксалиплатина

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1,5·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л) проведение следующего курса откладывают до восстановления нормальных лабораторных показателей.

При развитии диареи 4-й степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3–4-й степени (количество нейтрофилов <1·109/л ), тромбоцитопении 3–4-й степени (количество тромбоцитов 50·109/л) доза препарата Окситан при последующих введениях должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию препарата Окситан следует проводить в течение 6 ч.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза препарата Окситан должна быть снижена на 25%.

При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, препарат Окситан должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены препарата Окситан можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-й и более степени токсичности лечение препаратом Окситан должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1-й степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени. Изменение режима дозирования у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Не требуется коррекция режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

При приготовлении и при введении препарата Окситан нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Не использовать для разведения препарата 0,9% раствор натрия хлорида, другие солевые растворы и растворы, содержащие хлориды.

Не смешивать в одной емкости и не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе), с щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.

Препарат Окситан может назначаться совместно с инфузиями кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы. Для приготовления раствора для инфузий препарат Окситан следует разбавить в 250–500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять не менее 0,2 мг/мл (от 0,2 до 0,7 мг/мл, при этом 0,7 мг/мл — наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2).

Срок годности раствора для инфузий — 6 ч при хранении при температуре 25 °C или до 24 ч при хранении в холодильнике (при температуре 2–8 °C).

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, нейротоксичность, диарея, тошнота, рвота. Антидот к оксалиплатину не известен. Лечение: гематологический контроль и симптоматическая терапия.

Меры предосторожности

Препарат Окситан должен применяться только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии препаратом Окситан следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности. Больных следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания применения препарата в целях адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение препаратом Окситан следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении препарата Окситан в комбинации с фторурацилом. Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на препарат Окситан, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение препарата Окситан в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения препаратом Окситан и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Окситан следует использовать надежные способы контрацепции.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.